Nature Reviews Genetics – Pseudogener for tidligt afskrevet som ubrugelige

Ordet “pseudogen” blev første gang brugt i 1977 om en forkortet kopi af et 5S rRNA-gen i den afrikanske sporefrø, Xenopus laevis (Jacq et al., 1977). Genet lod ikke til at blive transkriberet, og forfatterne konkluderede, at der var tale om et ubrugeligt “evolutionært levn”. Siden da er mange flere angivelige pseudogener blevet fundet; alene i dyreriget bliver mellem 10.000 og 20.000 regioner beskrevet som pseudogeniske (Sisu et al., 2014).

I en nylig artikel i fagtidsskriftet Nature Reviews Genetics, “Overcoming challenges and dogmas to understand the functions of pseudogenes”, kaster Cheetham et al. (2020) et kritisk blik på kategoriseringen af pseudogener.

De påpeger, at “et stigende antal pseudogener viser sig at spille vigtige biologiske roller” og anser det for en risiko, at man for tidligt har klassificeret gener som pseudogeniske og dermed ubrugelige.

“Hvor pseudogener er blevet undersøgt direkte, har de ofte vist sig at have kvanfiticérbare biologiske roller,” skriver forfatterne. De peger blandt andet på et påstået 5S rRNA-pseudogen fra mennesker, der minder om pseudogenet fra Xenopus laevis, og som har vist sig at spille en rolle i immunforsvaret i forbindelse med virusinfektioner (Chiang et al., 2018).

Flere måder for “pseudogener” at have funktion

Forfatterne gennemgår adskillige eksempler på angivelige pseudogener, der siden har vist sig at have en funktion. Nogle af disse funktioner er protein-baserede, hvilket betyder, at genet faktisk bliver transkriberet og translateret til et funktionelt protein.

Andre er RNA-baserede, hvor genet bliver transkriberet til en RNA-streng. Selvom RNA-strengen ikke bliver translateret til et protein, er “en myriade af RNA-baserede regulatoriske mekanismer blevet beskrevet for pseudogener, inklusiv bearbejdelse til små interfererende RNA-strenge (siRNA), der kan regulere det oprindelige gen, agere lokkedue for transkriptionsfaktorer, og, mest fremtrædende, som molekylære svampe for microRNA.”

Endelig kan et gen, der hverken transkriberes eller translateres, have en DNA-baseret funktion ved at påvirke den kromatiske eller genomiske struktur.

Forfatterne understreger, at de ikke forkaster pseudogen-konceptet eller påstår, at alle pseudogener er funktionelle. De fleste såkaldte pseudogener bliver hverken robust transkriberede eller translaterede, fastslår de.

Misbrug af pseudogen-konceptet har tilsløret genom-forskningen

Ikke desto mindre retter forfatterne en bidende kritik mod den måde, hvormed konceptet er blevet brugt:

“Selvom pseudogen-konceptet blev opfundet for at beskrive et individuelt molekylært fænomen, blev udtrykket hastigt påhæftet ti-tusindvis af genomiske regioner, der kun levede op til løst definerede kriterier, og blev så godt som gjort til en baggrundantagelse uden at have været genstand for nogen skarp videnskabelig debat. Denne fravær af en konsensussøgende proces har efterladt genbiologi med et nedarvet koncept, der tilslører en objektiv undersøgelse af genomets funktion.” (Cheetham et al., 2020, min fremhævelse)

Forfatterne nævner ikke selv den rolle, den konventionelle evolutionsbiologi har spillet. Men det er nærliggende at se den hastige og ukritiske brug af pseudogen-konceptet som et udslag af den lethed, hvormed pseudogener kunne stemples som “evolutionære levn”.

Med andre ord: Ville så mange gener så hurtigt være blevet klassificeret som pseudogener, hvis ikke forskningen havde fundet sted inden for et ikke-design-paradigme?

Referencer

Cheetham S.W., Faulkner G.J., Dinger M.E., 2020, “Overcoming challenges and dogmas to understand the functions of pseudogenes”, Nature Reviews Genetics 21:191–201. https://doi.org/10.1038/s41576-019-0196-1

Chiang J.J., Sparrer K., van Gent M., Lässig C., Huang T., Osterrieder N., Hopfner K.P., Gack M.U., 2018, “Viral unmasking of cellular 5S rRNA pseudogene transcripts induces RIG-I-mediated immunity”, Nature Immunology 19(1):53-62. https://doi.org/10.1038/s41590-017-0005-y

Jacq C., Miller J.R., Brownlee G.G., 1977, “A pseudogene structure in 5S DNA of Xenopus laevis“, Cell 12(1):109-20. https://doi.org/10.1016/0092-8674(77)90189-1

Sisu C., Pei B., Leng J., Frankish A., Zhang Y., Balasubramanian S., Harte R., Wang D., Rutenberg-Schoenberg M., Clark W., Diekhans M., Rozowsky J., Hubbard T., Harrow J., Gerstein M.B., 2014, “Comparative analysis of pseudogenes across three phyla”, PNAS  111(37):13361-6. https://doi.org/10.1073/pnas.1407293111